一、生物类似药概述
生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品仿制药品的技术关键可以简单划分为两个方面，一个是有效成分（API）的仿制，另一个是制剂工艺的仿制。对于化学仿制药来说，有效成分通常是通过化学合成的小分子，结构明确，仿制较为容易，仿制难点通常出现在制剂工艺上。尤其对于口服化学仿制药，制剂工艺直接会影响药品的在人体内的溶解、吸收、代谢，进而影响药品的治疗效果。而生物类似药由注射给药，一般情况下不存在由制剂工艺引发的溶解、吸收问题，而有效成分的仿制通常是技术难点。生物类似药的有效成分一般是生物合成的大分子蛋白质，分子结构复杂，生产流程长，因此实现有效成分的相似性是较为困难的。
仿制药与生物类似药对比
指标 | 化学仿制药 | 小分子生物类似药 | 大分子生物类似药 |
有效成分分子量 | ＜500Da | ＜10,000Da | ＞10,000Da |
有效成分生产方式 | 化学合成 | 生物合成 | 生物合成 |
给药方式 | 口服、注射 | 注射 | 注射 |
仿制难点 | 制剂工艺仿制 | 有效成分仿制 | 有效成分仿制 |
研发一个分子所需时间 | 2~3年 | 3~5年 | 5~10年 |
研发一个分子所需费用 | <3000万美元 | 5000万~1亿美元 | 1~3亿美元 |
资料来源：公开资料整理
虽然生物类似药的研发门槛较高，但是其研发的可复制性很强。只要成功研制了一款生物类似药，便有极大的可能成功研制更多的生物类似药。生物类似药批文数量集中于少数几家公司。欧洲EMA批准的一共40个生物类似药批文归属于18家公司，其中拥有批文最多的前四家公司覆盖了20个批文，占比50%，批文集中度较高。虽然在这18家公司中不乏Sandoz、Teva这样的传统仿制药企业，但是在领先公司中，Celltrion、SamsungBioepis这样成立时间不久，专门进行生物类似物研发的公司的表现格外抢眼。
二、全球生物类似药发展
全球生物类似药市场规模正处于快速增长阶段，其增速远超原研生物药。根据IMS的统计，2016年全球生物药的市场规模为2280亿美元，2012-2016年CAGR为8.9%；全球生物类似药市场仍处于刚起步阶段，规模较小，但增速很高，2016年全球生物类似药的市场规模为14亿美元，2012-2016年CAGR为28.7%。随着越来越多单抗类似药的获批，生物类似药的市场规模增速呈现增长的趋势。
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在全球药品市场，生物药由于具备疗效更好、副作用更低等优点，在免疫疾病和肿瘤治疗领域的渗透率正在快速增加。可以看到，近些年来，美国FDA批准的生物药数量增长迅速。在美国，在一些免疫疾病领域，生物药的治疗渗透率已经达到较高水平，比如对风湿性关节炎，生物药的治疗渗透率已经达到接近40%的水平。
资料来源：FDA，华经产业研究院整理
截至2017年，美国FDA共批准72个治疗性抗体药物，而目前我国仅有10个国产单抗以及13个进口单抗产品获批上市，产品数量仍有很大的提升空间。另外，美国FDA获批产品进入中国市场通常需要再等待6~7年，因此进口单抗药物数量较少。但是，预计在CFDA政策改革之后，美国FDA获批产品进入中国速度将显著加快。一方面，进口抗癌药零关税会进一步提升外企原研药进入中国的动力，督促外企尽早在中国提出临床及生产申请。另一方面，CFDA加速批准境外上市新药的改革也初见成效。自2018年4月以来，CFDA加速批准了临床急需的7个防治严重危及生命疾病的境外新药，其中包括从申请生产到获批生产仅用了8天的九价HPV疫苗。
三、我国生物类似药研发火热
单抗生物类似药是我国生物药研发的主要方向之一。自2009年以来的接近10年间，我国的治疗性生物药品申请数量逐年增加。其中申请临床数量最多的是1类生物药，即“未在国内外上市销售的生物制品”，其次分别为15类“已有国家药品标准的生物制品”及2类“单克隆抗体”。目前我国已经上市单抗药品，除2011年获批的中信国健重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液外，其余全部为1类新药。
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在2类单抗药物中，治疗领域大大集中在肿瘤领域，虽然单抗药物的应用范围还包括免疫系统疾病、器官移植抗排斥等多个领域，但国内已上市单抗产品的销售金额也集中在肿瘤领域，也无怪乎我国生产企业的仿制研发集中在这一领域。另外，2类单抗药物中靶点也相对集中，仿制数量最多的前三名靶点依次是TNFα、VEGF、EGFR。
目前我国生物类似药研发进展最快的是已经进入申请生产阶段的复宏汉霖的利妥昔单抗。预计年内即将获批生产。
生物类似药的生产是核心竞争力生产工艺是主要的技术门槛生物类似药的研发门槛主要体现在有效成分的仿制上，虽然有效成分的结构、功能、治疗效果是公开信息，但是大批量、高纯度的生产才是关键，技术门槛主要体现在生产工艺上。
四、生物类似物发展的驱动因素分析
1、政策支持
中国的生物类似药审批政策逐渐与国际接轨，有望降低企业的研发成本。
我国生物类似药主要政策分析
时间 | 政策 |
2007年 | 我国CFDA出台《药品注册管理办法》，规定所有的生物制品均按照新药申报 |
2015年 | CFDA发布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》 |
2016年 | 《药品注册管理办法（修订稿）》进一步规范生物类似药的概念和审批标准 |
资料来源：华经产业研究院整理
虽然CFDA发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》仅是一项技术指南，缺乏明确立法授权，可以发挥的监管作用有限，但是目前市场上已经有药企在尝试进行不需要临床II期试验的生物类似药审批流程，比如已经申报生产的复宏汉霖的利妥昔单抗就走的生物类似药的审批路径
2、目前我国已经上市的单抗药物共有23种，其中7种用于肿瘤治疗。虽然数量并不多，但是用于肿瘤治疗的品种2017年合计销售金额83.9亿元，占全部16种药物销售金额的74.5%，因此肿瘤是我国单抗药物最主要的应用领域。不过治疗肿瘤的单抗药物与2017年肿瘤领域药品销售总金额608.4亿元相比，所占比例仅13.8%，仍然存在较大的提升空间。
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五、生物类似药发展存在的问题
1、技术人才的缺乏
获得大规模生产技术的关键在于人才。通过调研我们发现，国内可以实现以上技术的人才均是经历了海外留学并且在海外生产企业有多年年工作的人员，数量不超过百人。同时，人才的培养非常困难，国内既不具备相应高校专业，又不具备成熟产业以增加技术人员经验，因此高薪聘请海归是获取关键技术人才的唯一方式。这一稀缺人才的门槛再次强化了我国生物类似药行业内领军公司的先发优势，为后来者进一步提升了进入门槛。
2、我国的生物药生产目前与国际先进水平上有一定差距
在生产效率方面，目前国际平均的生产效率大约为2.5g~3.0g/升，而我国的大部分生产企业的生产效率不足1.0g/升。我国生物药产能的分布与世界水平相比也有很大的差距。2015年全球生物反应器产能大约300万升，而我国的现有生物反应器产能推测不超过20万升。结合以我国较低的生产效率水平，实际产能所占比例可能更低，与我国巨大的人口基数不相匹配。预计我国的生物药产能仍有巨大的发展空间。
3、生物类似药对原研药的替代较慢
由于生物类似药与对照药的相似性并不像化学仿制药那样容易证明，因此生物类似药对原研药的市场替代并不如化学仿制药那样迅速。生物类似药的获批厂家较少，定价与原研药比较接近，与获得了180天市场独占期的化学仿制药较为相似。美国第一个获批上市的生物类似药Sandoz公司的粒细胞集落刺激因子，在有销售记录开始的6个月内，对原研药的取代仅达到了2.8%。而化学药阿托伐他汀首仿药在6个月的市场独占期内，对原研药的取代达到了56.2%。
本文采编：CY237
